Un miembro de la RADE desarrolla una terapia celular con resultados positivos en pacientes parapléjicos

El doctor Jesús Vaquero Crespo presentó los logros de su investigación al ingresar en la corporación como académico correspondiente

Un miembro de la RADE desarrolla una terapia celular con resultados positivos en pacientes parapléjicos

El primer medicamento humano de terapia celular autorizado en España para lesiones traumáticas de la médula espinal ha demostrado que todos los pacientes parapléjicos tratados, con lesiones completas y crónicas de la médula espinal, experimentaron mejoría, principalmente en la sensibilidad y el control de los esfínteres, con disminución de los espasmos y la espasticidad y mejora de la función sexual, y más de la mitad recuperaron actividad motora infralesional. El director del ensayo clínico de este medicamento, en el Hospital Puerta de Hierro-Majadahonda, de Madrid, es Jesús Vaquero Crespo, miembro correspondiente de la Real Academia de Doctores de España (RADE).

En su discurso de ingreso en la RADE, el pasado 19 de abril, el doctor Vaquero explicó el resultado del ensayo, cuando ultimaba un artículo que la revista Cytotherapy ha publicado en el pasado mes de agosto, y la RADE ha esperado, para dar la noticia, a la comunicación pública de la investigación, lo que se produjo el 21 de septiembre en un acto al que asistieron la presidenta de la Comunidad de Madrid, la infanta Doña Elena y otras personalidades, además de los pacientes que están siendo tratados en el ensayo.

La lesión medular traumática representa un enorme reto científico, médico y social, manifestó Vaquero. En España hay una prevalecía de unos 50.000 casos, con una incidencia de 800 a mil cada año. Suelen ser consecuencia de un accidente de tráfico. “Muchas veces estos pacientes disponen de mucho dinero, porque las aseguradoras les han indemnizado, y son presa fácil de encantadores de serpientes del turismo celular, que les prometen cosas que no les pueden dar y les venden ilusiones que no pueden dar respuestas a su problema, que es lo que ellos desesperadamente buscan”, aseguró.

Células madre de médula ósea

Cuando ocurre la lesión traumática, la consiguiente coalescencia de microhemorragias produce una necrosis en el centro de la médula, que causa la paraplejia. Cualquier intento de mejorar el problema, prosiguió, pasa por rellenar esta cavidad con un tejido biológico a través del cual pudieran pasar axones en regeneración. Un tejido, como ha comprobado el equipo de Vaquero, que se origina tras el trasplante intramedular de células madre del estroma de la médula ósea, las cuales, por una parte, se transforman en células nerviosas, en contacto con el tejido de la médula espinal lesionado y, por otra, liberan, de forma precoz, sustancias que favorecen la capacidad de regeneración endógena del propio tejido nervioso.

El grupo inició sus investigaciones a finales de los 90 del siglo pasado. Durante años se trabajó en el laboratorio hasta dar con lo que llamaron transdiferenciación biológica: en presencia de células del tejido nervioso dañado, las células mesenquimales de médula ósea, o estromales, se pueden transformar en células nerviosas. “Es el entorno lo que manda en la diferenciación de estas células”, destacó. Un proceso ya visto en otros órganos: las células del estroma de médula ósea, o células madre, colocadas en un riñón dañado, se transforman en células renales; colocadas en un pulmón, se convierten en células pulmonares, etc.

“Algo revolucionario”

Con esta base, el equipo inicio ensayos preclínicos con animales. Entre 2000 y 2003 trabajaron con ratas wistar, a las que inyectaron células madre estromales en las cavidades propias de las lesiones medulares. Al cabo de ocho meses, aparecía un tejido nervioso nuevo, cuyo origen eran las células inyectadas, “algo revolucionario que nos permitía seguir por esta línea de investigación”, apostilló el nuevo académico correspondiente.

Constatada la recuperación neurológica de las ratas, había que saber por qué. Hoy se conocen dos mecanismos fundamentales: la activación de neurogénesis endógena, por la que las células madre neurales proliferan hacia la zona de lesión, que puede activarse incluso con xenotrasplante de células de un animal a otro. Y un segundo factor más importante: las células de médula ósea son capaces de liberar factores neurotróficos que producen la recuperación de la función perdida.

Era pronto, sin embargo, para aplicar el tratamiento a pacientes, porque las diferencias biológicas entre las células de la rata y de los humanos no permitían pensar que resultara útil en personas. Desechado el mono por las dificultades que planteaba, se optó por cerdos enanos para obviar el problema derivado de su rápido aumento de peso. Para esta fase se diseñó un programa de terapia celular neurológica, con todos los requisitos inherentes a una institución pública y los avales de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), comités éticos, etc. A las pocas semanas del trasplante de células estromales, los cerdos empezaban a andar sobre la cinta sinfín, en procesos de rehabilitación intensiva que incluía el trabajo en piscina.

Primeros ensayos con pacientes

En 2010 decidieron actuar con pacientes. Necesitaban una sala blanca de producción celular, con un coste de casi un millón de euros, y presentar un diseño a la AEMPS. El primer objetivo de logró gracias a la Fundación Mapfre, que colaboraba en la investigación desde hacía años, a la que se sumaron la Fundación Rafael del Pino y una asociación de lesionados medulares, APINME. En 2013 recibieron los permisos de la AEMPS para trabajar con pacientes con paraplejia completa y crónicamente establecida.

Eran 12 los pacientes del primer ensayo con paraplejia completa a nivel dorsal y una cronicidad media de 14 años, para no arriesgarse a confundir recuperaciones espontáneas, que a veces aparecen en los dos primeros años, con un resultado positivo del tratamiento. Se buscaron personas con lesiones similares a las de los animales de experimentación en los que se había alcanzado mayor eficacia. Y comprobaron que cuando la médula espinal está totalmente rota el tratamiento no tiene ningún efecto.

El ensayo clínico comenzó con la extracción de células de médula ósea de los pacientes para cultivarlas en condiciones de alta seguridad biológica, y la preparación del medicamento que, además de las células como principio activo, llevara un excipiente que aportara la máxima viabilidad. Los estudios demostraron que el mejor excipiente es el plasma autólogo, del propio paciente. Cuando empezaron las intervenciones, los pacientes recibieron, además de células inyectadas en la zona de lesión, otros treinta millones de células en el líquido encefaloraquideo por punción lumbar, porque habían constatado que así también llegan a la lesión.

Sensibilidad recuperada

El primer paciente fue operado en julio de 2013. Lo primero que les llamó la atención tras las intervenciones fue el aumento de temperatura en las piernas, que ya aparecía cuando salían del quirófano, y que las úlceras que tenían algunos pacientes se curaban inmediatamente después del tratamiento. Otra consecuencia verificada tras las intervenciones fue la recuperación inmediata de la sensibilidad, en algún caso, en todo el cuerpo, y su clara correlación con el número de células inyectadas, lo que significa un efecto dosis dependiente.

El 80 por ciento de las personas tratadas recuperó el control de esfínteres, lo que les permitía en algunos casos llegar a poder dejar de usar permanentemente la sonda vesical y, sobre todo, se observó una mejoría espectacular en el problema de intestino neurógeno que tiene el paciente parapléjico. Otros pacientes no tuvieron esa suerte, pero llegaban a sentir la necesidad de orinar y lo hacían de forma espontánea, por lo que solo deben usar sonda o colector cuando van a la calle. Estos resultados fueron avalados por estudios urodinámicos. Confirmaron, dijo Vaquero, que hay relación directa entre el número de células inyectadas y la mejoría del intestino neurógeno. Según los pocos estudios clínicos que existen sobre terapia celular, hasta entonces se habían utilizado dosis de células que Vaquero calificó de ridículas frente a las dosis que actualmente aplica su equipo (300 millones de células en el caso de los ensayos clínicos que están desarrollando en estos momentos). Fue también llamativo que el 80 por ciento de los pacientes mejorara su función sexual.

Inmediatamente después de la cirugía, disminuyeron los espasmos y la espasticidad en todos los casos. También decreció el dolor neuropático en los siete pacientes que lo sufrían, “cuando pensábamos que eso no se podría lograr”, afirmó el recipiendario. Desde el punto de vista clínico, un 50 por ciento de los pacientes recuperó función motora en sus músculos; y, desde la perspectiva neurofisiológica, la recuperación alcanzó al 80 por ciento a los seis meses de la intervención, con lo que los pacientes pueden dar pasos con bitutores y bastones de apoyo, y algunos, en piscina, son capaces de caminar sin necesidad de aparatos ortopédicos .

Desaparición de las lesiones

El equipo confirmó la reaparición neurofisiológica de potenciales evocados al cabo de los meses, y su mejoría en estudios posteriores. Durante la sesión, el doctor Vaquero mostró imágenes de resonancia magnética que patentizan la desaparición de las lesiones, en las que se identifican pequeñas cantidades de tejido medular finísimo, pero suficiente para que los pacientes recuperen mucha sensibilidad y otras funciones perdidas. Donde antes había una cavidad quística observaron tejido sólido que, de acuerdo con los estudios preclínicos en animales, corresponde a un proceso de regeneración nerviosa y debe relacionarse con la recuperación funcional de los pacientes.

En abril de este año, había en marcha cuatro ensayos clínicos autorizados, con 41 pacientes en tratamiento, cerca de 600 pacientes evaluados, y la sala de producción celular del Servicio de Neurocirugía del Hospital Puerta de Hierro-Majadahonda había realizado 110 liberaciones de medicamento de terapia celular.

Los resultados alcanzados no son solamente el logro de un equipo de investigación, manifestó Vaquero, sino de todo un hospital con muchos grupos implicados: cirujanos, rehabilitadores, anestesistas, urólogos, personal de enfermería, etc.; aparte de los apoyos económicos de las fundaciones que colaboran. “Es todo un hospital el que se ha volcado, cada uno en su faceta, además de centros de rehabilitación de otras provincias donde los pacientes hacen su fisioterapia. Todos ellos han hecho posible el desarrollo de este programa”, agregó.

No al afán de lucro

“En un hospital de Ecuador vimos una vez una frase que nos llamó la atención porque puede aplicarse a la controversia que actualmente genera la terapia celular: ‘los grandes proyectos los ejecutan los luchadores tenaces, los disfrutan los felices mortales, y siempre los critican los eternos inútiles crónicos’. En cualquier caso, estas nuevas técnicas son ya una realidad clínica, pero se deben consolidar y poner a punto en el seno de la sanidad pública, con la suficiente humildad para aceptar que, si no somos capaces de curar la lesión medular, podemos lograr actualmente un aumento considerable en la calidad de vida del paciente parapléjico. Se tiene que tener mucho cuidado para no tener afán de lucro, no se pueden transmitir falsas expectativas ni cobrar a nadie por tratamientos que actualmente se encuentran en fase de investigación clínica, y todo esto lo está haciendo un centro emblemático de nuestra sanidad pública, el Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda”, concluyó el nuevo académico correspondiente.

Nacido en Madrid en 1950, Jesús Vaquero se licenció en medicina y cirugía por la Complutense en 1974, y se doctoró, con sobresaliente cum laude, en 1977. Es profesor universitario desde hace más de 40 años, y catedrático de neurocirugía desde 1993. Actualmente, dirige el Departamento de Cirugía de la Universidad Autónoma de Madrid, con plaza asistencial vinculada al Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, donde es jefe de sección del Servicio de Neurocirugía, además de director de la Unidad de Investigación en Neurociencias, director del Área de Neurociencias del Instituto de Investigación Biosanitaria, y director de varias cátedras patrocinadas.

Es miembro fundador, activo o de honor de más de 25 sociedades científicas internacionales, y de varias reales academias provinciales de medicina. Ha dirigido más de 30 tesis doctorales y es autor o coordinador de 23 libros de texto, de 70 capítulos en otras tantas obras de neurociencias, y de más de 700 artículos y más de 500 comunicaciones, conferencias o ponencias en congresos. Ha participado en más de 80 proyectos de investigación financiados por organismos públicos o privados y cuenta con 53 premios de investigación, nacionales e internacionales.

Su trabajo se ha centrado en el estudio de marcadores pronósticos en tumores cerebrales y en desarrollar nuevas técnicas de terapia celular aplicadas a enfermedades neurológicas. Su equipo fue el primero en aplicar terapia celular inmunomoduladora con células NK en gliomas cerebrales (1987-1990), o en realizar trasplantes de células cromafines en pacientes con dolor rebelde al tratamiento convencional (1988).